Что такое ТИРЗЕПАТИД?

Тирзепатид является агонистом как рецептора GIP, так и рецептора GLP-1. Это модифицированный пептид, состоящий из 39 аминокислот, содержащий группу диазида жирной кислоты C20. Такая структура обеспечивает его связывание с альбумином и увеличивает период полувыведения.

Тирзепатид избирательно связывается и активирует как GIP, так и GLP-1-рецепторы — эти рецепторы являются мишенями для естественных гормонов GIP и GLP-1. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа Тирзепатид снижает уровень глюкозы натощак и после еды, уменьшает потребление пищи и способствует снижению массы тела.

Как действует ТИРЗЕПАТИД?

Тирзепатид — это агонист рецепторов GIP (глюкозозависимого инсулинотропного пептида) и GLP-1 (глюкагоноподобного пептида-1) пролонгированного действия.

Оба типа рецепторов присутствуют в эндокринных α и β-клетках поджелудочной железы, а также в сердце, сосудистой системе, иммунных клетках (лейкоцитах), кишечнике и почках. Рецепторы GIP также обнаруживаются в жировых клетках (адипоцитах). Тирзепатид обладает высокой селективностью к человеческим рецепторам GIP и GLP-1 и демонстрирует высокое сродство к обоим типам рецепторов.

Активность Тирзепатида на рецепторе GIP похожа на действие естественного гормона GIP. Его влияние на рецептор GLP-1 относительно слабее, чем у естественного гормона GLP-1. Кроме того, рецепторы GIP и GLP-1 присутствуют в раазделах мозга, которые играют важную роль в регуляции аппетита. Исследования на животных показывают, что Тирзепатид достигает этих разделов мозга и активирует нейроны, участвующие в контроле аппетита и потребления пищи. Также исследования на животных демонстрируют, что Тирзепатид через рецептор GIP может влиять на использование жиров. В условиях in vitro на человеческих жировых клетках Тирзепатид воздействует на рецепторы GIP, регулируя поглощение глюкозы, а также влияя на поглощение липидов и липолиз.

Регулирование аппетита и энергообмен

Тирзепатид снижает массу тела и жировую массу организма. Механизмы, связанные с уменьшением массы тела и жировой массы, включают регулирование аппетита и использование жиров, что приводит к снижению потребления пищи. Клинические исследования показывают, что Тирзепатид уменьшает энергоёмкость и аппетит, увеличивая ощущение сытости, а также снижая чувство голода и пищевые желания.

У людей с ожирением Тирзепатид значительно снижал свободное потребление обеда, ужина и общего суточного количества пищи и калорий по сравнению с плацебо. Согласно ретроспективной оценке по визуальной аналоговой шкале (VAS), Тирзепатид в течение 18 недель значительно уменьшал общий аппетит по сравнению с плацебо.

Тирзепатид уже на первой неделе лечения снижал чувство голода и последующее потребление пищи, а с третьей недели увеличивал ощущение сытости. У людей с ожирением Тирзепатид значительно уменьшил желание употреблять готовую пищу (фаст-фуд), жирную пищу, сладости, углеводы и крахмалистые продукты по сравнению с плацебо, тогда как желание употреблять овощи и фрукты не изменилось.

Контроль глюкозы

Тирзепатид у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа улучшает контроль глюкозы, снижая уровень глюкозы натощак и после еды посредством различных механизмов.

Фармакодинамическое действие
Секреция инсулина

Тирзепатид повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозе. Он усиливает как первую, так и вторую фазы секреции инсулина в зависимости от уровня глюкозы. В исследовании с использованием гипергликемического клэмпа (эксперимент, при котором уровень глюкозы и инсулина в крови стабильно поддерживается) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, Тирзепатид сравнивался с плацебо и селективным агонистом рецептора GLP-1 — 1 мг семаглутида. В результате было установлено, что доза Тирзепатида 15 мг увеличивала скорость секреции инсулина в первой и второй фазах соответственно на 466% и 302%. В группе плацебо изменения в скорости секреции инсулина не наблюдались.

Чувствительность к инсулину

Тирзепатид улучшает чувствительность к инсулину.
Доза 15 мг Тирзепатида увеличила общую чувствительность к инсулину на 63%. Это было определено с помощью M-значения (маркера поглощения глюкозы тканями, измеряемого в ходе исследований с поддержанием стабильных уровней глюкозы и инсулина в крови). В группе плацебо изменений M-значения зафиксировано не было.

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, избыточным весом и ожирением Тирзепатид способствует снижению массы тела, что также может способствовать улучшению чувствительности к инсулину. Снижение массы тела при применении Тирзепатида связано с уменьшением потребления пищи, а потеря веса — преимущественно с уменьшением жировой массы.

Концентрация глюкагона

Тирзепатид снижает концентрацию глюкагона натощак и после приёма пищи в зависимости от уровня глюкозы в крови.

Доза Тирзепатида 15 мг уменьшила концентрацию глюкагона натощак на 28%, показатель AUC (площадь под кривой) глюкагона после приёма смешанной пищи — на 43%. В группе плацебо изменения этих показателей не наблюдались.

Опорожнение желудка

Тирзепатид замедляет опорожнение желудка, что может замедлить всасывание глюкозы после еды и положительно влиять на постпрандиальную (после приёма пищи) гликемию. Однако этот эффект замедления опорожнения желудка со временем снижается.

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 2-го типа

Безопасность и эффективность Тирзепатида была изучена в пяти глобальных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы (SURPASS 1–5), где основным критерием оценки был контроль уровня глюкозы.

В этих исследованиях приняли участие 6263 пациента с сахарным диабетом 2-го типа, из которых 4199 человек получали лечение Тирзепатидом. Вторичными целями исследований были изменение массы тела, уровень глюкозы в сыворотке натощак (FSG), доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c.

Во всех пяти исследованиях III фазы оценивались дозы Тирзепатида 5 мг, 10 мг и 15 мг. Лечение начиналось со стартовой дозы 2,5 мг для всех пациентов и продолжалось в течение 4 недель. Затем доза повышалась каждые 4 недели на 2,5 мг, пока не достигалась назначенная терапевтическая доза для конкретного пациента.

Во всех клинических исследованиях III фазы лечение Тирзепатидом показало устойчивое, статистически значимое и клинически важное снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем. Эти результаты были достигнуты в течение 1 года по сравнению с плацебо и активными препаратами контроля (семаглутид, инсулин деглудек и инсулин гларгин). В одном из исследований этот эффект сохранялся до 2 лет.

Кроме того, наблюдалось также статистически и клинически значимое снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем.

Результаты исследований III фазы представлены на основе данных лечения, проведенного без спасательной терапии, и отражают анализ соответствующей целевой популяции. В эту популяцию были включены все рандомизированные участники, которые как минимум один раз получали лечение в рамках исследования, за исключением пациентов, прекративших лечение без причины.