TIRZEPATIDE nədir?

Tirzepatid həm GIP reseptoru, həm də GLP-1 reseptoru aqonisti olub, 39 amin turşusundan ibarət dəyişdirilmiş bir peptiddir və tərkibində C20 yağ turşusu diazid qrupuna malikdir. Bu quruluş albuminə bağlanmanı təmin edir və yarımxaricolma dövrünü uzadır. Tirzepatid seçici şəkildə həm GIP, həm də GLP-1 reseptorlarına bağlanaraq onları aktivləşdirir – bu reseptorlar təbii GIP və GLP-1 hormonlarının hədəfləridir. Tirzepatid tip 2 şəkərli diabet xəstələrində acqarına və yeməkdən sonrakı qlükoza səviyyəsini azaldır, qida qəbulunu azaldır və bədən çəkisini aşağı salır.

TİRZEPATİD necə təsir edir?

Tirzepatid uzunmüddətli təsirə malik GIP (qlükozadan asılı insulinotrop peptidi) və GLP-1 (qlükaqonabənzər peptid-1) reseptorlarının aqonistidir. Hər iki reseptor mədəaltı vəzinin α və β endokrin hüceyrələrində, ürəkdə, damar sistemində, immun hüceyrələrində (leykositlər), bağırsaqda və böyrəklərdə mövcuddur. GIP reseptorları həmçinin piy hüceyrələrində (adipositlərdə) də rast gəlinir. Tirzepatid insan GIP və GLP-1 reseptorlarına yüksək selektivliyə malikdir və hər iki reseptora yüksək bağlanma qabiliyyəti göstərir.

Tirzepatidin GIP reseptoru üzərindəki fəaliyyəti təbii GIP hormonuna bənzəyir. GLP-1 reseptoru üzərindəki təsiri isə təbii GLP-1 hormonundan nisbətən zəifdir. Bundan əlavə, həm GIP, həm də GLP-1 reseptorları iştahanın tənzimlənməsində mühüm rol oynayan beyin bölgələrində də mövcuddur. Heyvanlar üzərində aparılmış tədqiqatlar göstərir ki, Tirzepatid bu beyin bölgələrinə yayılır və iştaha və qida qəbulunun tənzimlənməsində iştirak edən neyronları aktivləşdirir.

Heyvanlar üzərindəki tədqiqatlar həmçinin göstərir ki, Tirzepatid GIP reseptoru vasitəsilə yağdan istifadəyə təsir göstərə bilər. İn vitro şəraitdə insan piy hüceyrələrində Tirzepatid GIP reseptorlarına təsir edərək qlükoza qəbulunu tənzimləyir və lipid qəbuluna, həmçinin lipolizə təsir edir.

İştahanın tənzimlənməsi və enerji mübadiləsi

Tirzepatid bədən çəkisini və bədən piy kütləsini azaldır. Bədən çəkisi və piy kütləsinin azalması ilə əlaqəli mexanizmlər iştahanın tənzimlənməsi və yağ istifadəsinin tənzimlənməsi vasitəsilə qida qəbulunun azalmasını əhatə edir. Klinik tədqiqatlar göstərir ki, Tirzepatid toxluq hissini artırmaqla, aclıq hissini və qida istəklərini azaltmaqla enerji qəbulunu və iştahanı azaldır.

Tirzepatid piylənməsi olan insanlarda plaseboya nisbətən sərbəst şəkildə qəbul edilən nahar, şam yeməyi və ümumi gündəlik qida miqdarını və kalori qəbulunu əhəmiyyətli dərəcədə azaltmışdır. Vizual analoq şkalası (VAS) ilə aparılan retrospektiv qiymətləndirməyə əsasən, Tirzepatid 18 həftəlik dövr ərzində plaseboya nisbətən ümumi iştahanı əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb.

Tirzepatid müalicənin artıq 1-ci həftəsində aclıq hissini və gələcək qida qəbulunu azaltmış, 3-cü həftədən isə toxluq hissini artırmışdır. Tirzepatid piylənməsi olan insanlarda plaseboya nisbətən hazır yemək (fast-food), yağlı qidalar, şirniyyatlar, karbohidratlar və nişastalı qidalara olan istəyi əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb, tərəvəz və meyvəyə olan istək isə dəyişməyib.

Qlükoza nəzarəti

Tirzepatid 2-ci tip şəkərli diabet xəstələrində müxtəlif mexanizmlər vasitəsilə acqarına və yeməkdən sonrakı qlükoza səviyyələrini azaltmaqla qlükoza nəzarətini yaxşılaşdırır. Farmakodinamik təsirlər

İnsulin sekresiyası

Tirzepatid mədəaltı vəzin β-hüceyrələrinin qlükozaya həssaslığını artırır. O, qlükozadan asılı şəkildə həm birinci, həm də ikinci faza insulin sekresiyasını gücləndirir. 2-ci tip şəkərli diabetli xəstələrdə aparılan hiperqlisemik klamp tədqiqatında (qanda qlükoza və insulin səviyyəsinin sabit saxlandığı eksperimental tədqiqat) Tirzepatid plasebo və selektiv GLP-1 reseptor aqonisti olan 1 mq semaqlutid ilə müqayisə olunmuşdur. Nəticədə, Tirzepatidin 15 mq dozası birinci və ikinci faza insulin sekresiyası sürətini müvafiq olaraq 466 % və 302 % artırmışdır. Plasebo qrupunda isə insulin sekresiyası sürətində dəyişiklik müşahidə olunmamışdır.

İnsulin həssaslığı

Tirzepatid insulin həssaslığını yaxşılaşdırır. 15 mq Tirzepatid dozası bütün bədən üzrə insulin həssaslığını 63 % artırmışdır. Bu, M-dəyəri (qlükozanın toxumalara qəbulunun göstəricisi, qanda qlükoza və insulin səviyyəsinin sabit saxlandığı tədqiqat üsulu ilə ölçülür) ilə müəyyən edilmişdir. Plasebo qrupunda M-dəyərində dəyişiklik müşahidə olunmamışdır.

Tirzepatid 2-ci tip diabetli, artıq çəkili və piylənməsi olan pasiyentlərdə bədən çəkisini azaldır və bu, insulin həssaslığının yaxşılaşmasına töhfə verə bilər. Tirzepatid ilə qida qəbulunun azalması bədən çəkisinin azalmasına səbəb olur. Bədən çəkisinin azalması əsasən piy kütləsinin azalması ilə əlaqədardır.

Qlükaqon konsentrasiyası

Tirzepatid acqarına və yeməkdən sonrakı qlükaqon konsentrasiyasını qlükozadan asılı şəkildə azaldır. 15 mq Tirzepatid dozası acqarına qlükaqon konsentrasiyasını 28 %, qarışıq yeməkdən sonra qlükaqonun AUC göstəricisini isə 43 % azaltmışdır. Plasebo qrupunda isə bu göstəricilərdə dəyişiklik müşahidə olunmamışdır.

Mədə boşalması

Tirzepatid mədə boşalmasını gecikdirir, bu da yeməkdən sonra qlükoza sorulmasını ləngidə və postprandial (yeməkdən sonrakı) qlisemiyaya müsbət təsir göstərə bilər. Lakin Tirzepatidin mədə boşalmasını gecikdirici təsiri zamanla azalır.

Klinik effektivlik və təhlükəsizlik

2-ci tip şəkərli diabet

Tirzepatidin təhlükəsizliyi və effektivliyi qlükoza nəzarətinin əsas məqsəd olaraq qiymətləndirildiyi, qlobal səviyyədə aparılmış beş randomizə olunmuş, nəzarətli, 3-cü faza klinik tədqiqatda (SURPASS 1–5) araşdırılmışdır.

Bu tədqiqatlarda 6263 nəfər  2-ci tip şəkərli diabetli pasiyent iştirak etmiş, onlardan 4199 nəfəri Tirzepatid ilə müalicə olunmuşdur. İkinci dərəcəli məqsədlərə bədən çəkisi, acqarına serum qlükoza səviyyəsi (FSG) və hədəf HbA1c səviyyəsinə çatmış pasiyentlərin nisbəti daxil edilmişdir.

Bütün beş 3-cü faza tədqiqatında Tirzepatidin 5 mq, 10 mq və 15 mq dozaları qiymətləndirilmişdir. Müalicə bütün pasiyentlərdə 2.5 mq dozadan başlayaraq 4 həftə ərzində aparılmışdır. Daha sonra doza hər 4 həftədən bir 2.5 mq artırılaraq pasiyentə təyin olunmuş doza səviyyəsinə çatdırılmışdır.

Bütün tədqiqatlar üzrə Tirzepatid ilə müalicə HbA1c göstəricisində başlanğıc səviyyə ilə müqayisədə dayanıqlı, statistik olaraq əhəmiyyətli və klinik baxımdan mənalı azalma göstərmişdir. Bu nəticələr plasebo və ya aktiv nəzarət müalicələri (semaqlutid, insulin deqludek və insulin qlargin) ilə müqayisədə 1 il ərzində əldə olunmuşdur. Bir tədqiqatda bu təsir 2 ilədək davam etmişdir.

Bundan əlavə, bədən çəkisində başlanğıc səviyyəyə nisbətən statistik əhəmiyyətli və klinik baxımdan əhəmiyyətli azalma da müşahidə olunmuşdur.

3-cü faza tədqiqatların nəticələri xilasedici terapiya olmadan aparılmış müalicəyə əsaslanan məlumatlara əsasən, müəyyən edilmiş məqsədə uyğun analiz əhalisi üzrə təqdim olunmuşdur. Bu populyasiyaya ən azı bir dəfə tədqiqat müalicəsi ilə təmasda olmuş və təsadüfən daxil edilmiş səbəbsiz dayandırılmış pasiyentlər istisna olmaqla bütün randomizə olunmuş şəxslər daxil edilmişdir.